之后长孙氏的哥哥长孙无忌因为知道这份姻缘，最终还是由长孙无忌促成了两人的婚姻。在大业九年（公元619年），13岁的长孙氏嫁给了16岁的李世民，婚后两人感情很好，长孙氏懂事明理又颇有才华，这一点让李世民很欣赏。等到了义宁二年的时候，李渊登基成为皇帝，封李世民为秦王，李世民的妻子长孙氏为秦王妃。
之后在秦王府与东宫矛盾加剧的时候，长孙氏，作为前王妃义务反顾的站在丈夫李世民的身边默默地支持着他。而在玄武门事变的时候，李世民在城门口和士兵都没有想到长孙氏会出现并且激励鼓舞士兵，终于在李世民登基成为唐太宗的时候长孙氏成为皇后。
长孙皇后是历史上有名的贤明皇后之一，她帮助李世民辅佐后宫，在长孙家族权势最盛的时期，毅然决然的让自己的哥哥退位让贤，而当李世民想要加封长孙无忌的时候，也被长孙皇后拒绝。
在抑制外戚这一方面长孙皇后做得非常出色。贞观八年（公元634年）在陪太宗到九成宫避暑的时候长孙皇后病重，李世民派高僧祈福幸而挽回了长孙皇后的性命。但是在贞观十年长孙皇后，因为气疾复发最后不治而亡。
唐太宗与长孙皇后可以说是唐朝的一对模范夫妻，明君贤后。唐太宗与长孙皇后结婚的时候，长孙皇后才13岁，不过在那个时代应该也算是到了结婚年龄，那时候的唐太宗还不是皇帝，甚至连太子都轮不到他。在她嫁给李世民之后，尽心侍奉李渊，对待后宫嫔妃也是非常恭敬，为了李世民，他还去劝慰朝臣，希望大家支持她的丈夫。
唐太宗喜欢对皇后讲述前朝之事，皇后非常自律，一直劝太宗不要跟自己说前朝之事，太宗还是愿意对她说。后来唐太宗要立她哥哥长孙无忌为宰相，长孙皇后一直恳求不要这样做，免得形成她和长孙无忌专权的现象，李世民只好作罢。从这两件事可以看出，李世民与长孙皇后是真的互相相信彼此，并且事事为对方考虑，在意对方的想法，可谓伉俪情深。
