秦始皇统一六国后，北部地区面临少数民族匈奴的威胁，这就为蒙恬永留青史提供了机会。不过说来也有意思，秦始皇派遣蒙恬出击匈奴，直接原因不是因为匈奴侵扰秦朝，而是在公元前215年，燕人卢生在向秦始皇献的一本图书中说到“亡秦者胡也”。
可能是秦始皇太相信迷信，另外对自己以及自己的统治也没什么信心，很生气，也很害怕，于是派蒙恬率领30万大军北击匈奴。蒙恬不负秦始皇所托，顺利的收复黄河以南地区（河套一带），击败匈奴。为此蒙恬戍边抗击匈奴长达十多年。为了保卫中原地区免遭匈奴的掠夺，蒙恬采取诸多措施防御。
其一，以黄河天险为要塞屏障，沿黄河修建44座城池，驻兵防守。其二，众人皆知的是，蒙恬根据山险地形，耗费大量人力、物力和财力修筑了东起辽东，西至临洮的著名的万里长城。这一巨大工程虽阻止了匈奴的南下，但同是引起亡秦农民大起义的因素之一，这一点秦始皇和蒙恬是没想到的。
为了方便秦始皇外出旅游，蒙恬奉命修建了一条自咸阳到九原长达一千多里的大驰道，相当于今天的高速公路。这一方面有利于秦朝向北方增兵，巩固北方统治，实际上也是防御匈奴的措施之一；另一方面在客观上也促进了与北方地区的经济文化交流。蒙恬正是依靠抗击匈奴的功勋流芳百世，入选《史记》列传，一定程度上也是大汉族主义思想的结果。
蒙恬对于中华文化的传承也做出重大贡献，相传我们今天书写书法用的毛笔就是蒙恬用兔毛与竹管做材料创造的，当然这仅仅是传说，不过可能性应该比较大。秦始皇是一位宁可自己累死也不相信大臣的皇帝，那么秦始皇与蒙恬的关系怎么样呢？应该说蒙恬是个特例，蒙恬深受秦始皇信任，有以下证据可以证明。
首先，秦始皇让蒙恬带30万大军居上郡抗击匈奴达十多年，而蒙恬弟弟蒙毅（就是电影《神话》中成龙扮演的角色）受到秦始皇亲近，“位至上卿，出则参乘，入则御前”。
兄弟俩一个在外带30万大军驻扎在一地达十多年，一个在朝内做参谋。如果不是深受秦始皇的信任，那么这是一件让人难以想象的，因为以“恬任外事而毅常为内谋”（《史记·蒙恬列传》）的情况是很容易发生叛乱的。
其次，公元前212年，秦始皇在咸阳坑杀儒生四百六十多人，公子扶苏表示反对，并且多次向秦始皇上谏，惹怒秦始皇。而愤怒的秦始皇对于这位将来皇位继承人扶苏的惩罚措施却是让扶苏去上郡给蒙恬当监军。
