元狩四年（公元前119年），张骞第二次奉派出使西域。这时，汉朝业已控制了河西走廊、积极进行武帝时对匈奴最大规模的一次战役。几年来汉武帝多次向张骞询问大夏等地情况。
张骞着重介绍了乌孙到伊犁河畔后已经与匈奴发生矛盾的具体情况，建议招乌孙东返敦煌一带，跟汉共同抵抗匈奴。这就是“断匈奴右臂”的著名战略。同时，张骞也着重提出应该与西域各族加强友好往来。这些意见得到了汉武帝的采纳。
张骞率领300人组成的使团，每人备两匹马，带牛羊万头，金帛货物价值“数千巨万”，到了乌孙，游说乌孙王东返，没有成功。他又分遣副使持节到了大宛、康居、月氏、大夏等国。
元鼎二年（公元前115年）张骞回来，乌孙派使者几十人随同张骞一起到了长安。此后，汉朝派出的使者还到过安息（波斯）、身毒（印度）、奄蔡（在咸海与里海间）、条支（安息属国）、犁轩（附属大秦的埃及亚历山大城），中国使者还受到安息专门组织的二万人的盛大欢迎。安息等国的使者也不断来长安访问和贸易。从此，汉与西域的交通建立起来。
元鼎二年（公元前115年），张骞回到汉朝后，拜为大行令，第二年死去。他死后，汉同西域的关系进一步发展。元封六年（公元前105年），乌孙王以良马千匹为聘礼向汉求和亲，武帝把江都公主细君嫁给乌孙王。细君死后，汉又以楚王戊孙女解忧公主嫁给乌孙王。
