负刍成为楚王。楚王室更加分崩离析。就在出国发生内乱的时候，公元前226年，秦王政不失时机地从北方伐燕前线抽调秦军，南下攻楚，连续夺得楚国10余个城池。公元前224年，秦国与楚国的决战就要开始了。
秦王政先派年轻将领李信率20万秦军攻楚，被楚军击败。后又派大将王翦率60万秦军攻楚。王翦入楚境后，并未马上发动攻势。他总结了李信轻敌冒进的教训，采取屯兵练武，坚壁不出，麻痹敌人，以逸待劳的战略。
这样，度过了一年多的时间，秦军对楚地的情况基本适应，士气高昂，体力充沛。同时，被调来抗击秦军的楚国部队，斗志渐渐松懈，加上粮草不足，准备东归。楚军一撤，王翦就抓住时机下令全军出击。秦军一举打垮了楚军的主力，并长驱直入，挺入内地，杀死楚军统帅项燕。接着，秦军攻占楚都寿春(今安徽寿县)，俘虏了楚王负刍，楚国灭亡，时为公元前223年(秦王政二十四年)。
灭燕国
在灭赵的过程中，秦国大军已兵临燕国边境。燕国君臣将士惶惶不可终日，眼见秦国扫平三晋，就要向自己杀来，却无计可施。燕太子丹最终想出了孤注一掷的暗杀行动，即历史上有名的荆轲刺秦王，时值公元前227年。刺杀行动最终失败，但是秦王政差一点死于荆轲的匕首下，他深恨燕国，立即增兵大举进攻。
公元前226年，秦军攻下燕都蓟(今北京市)，燕王喜与太子丹逃亡辽东郡。秦将李信率领秦军数千人，穷追太子丹至衍水。太子丹因潜伏于水中幸免于难。后来，燕王喜经过权衡利害关系，派人将太子丹杀掉，将其首级献给秦国，想以此求得休战，保住燕国不亡。
燕王喜逃到辽东以后，秦军主力就调往南线进攻楚国。公元前222年(秦王政二十五年)，王贲奉命攻伐燕国在辽东的残余势力，俘获燕王喜，燕国彻底灭亡。
同一年，刚在南方灭楚的大军，又乘胜降服了越君，设置会稽郡。于是，长江流域全部并入秦的版图。
灭齐国
公元前221年(秦王政二十六年)，秦王政命令王贲挥戈南下，攻打东方六国中的最后一个：齐。从春秋到战国中期，齐是山东诸国中比较强大的一个。但是，公元前284年燕、赵、韩、魏、楚5国攻齐，尤其是燕将乐毅横扫齐国，令齐国差点亡国，之后，齐国一直没有复强。
