1867年2月，授钦差大臣督办陕甘军务，定“先捻后回”方略，次年参与平定捻军。1873年12月14日，授协办大学士，次年9月18日授东阁大学士。清德宗光绪元年（1875年）5月，奉命以钦差大臣督办新疆军务。
1876年定“缓进急战”方略，指挥刘锦棠、金顺诸军镇压阿古柏、白彦虎，次年收复除伊犁地区外的新疆全部领土，并为新疆建省开发等预作规划。1878年3月由一等恪靖伯，晋二等恪靖侯。1881年2月入北京任军机大臣，10月改任两江总督。
1884年6月入京任军机大臣，9月以钦差大臣督办闽海军务，当时左宗棠对李鸿章签订条约完全不能理解，对当时主和的李鸿章作出以下批评：“对中国而言，十个法国将军，也比不上一个李鸿章坏事”、“李鸿章误尽苍生，将落个千古骂名”。
李鸿章恼怒之余，决定拿左宗棠的下属开刀，指使亲信潘鼎新、刘铭传等陷害攻击“恪靖定边军”首领王德榜、并诬告台湾道刘璈，弹劾诬告刘璈十八款，使他们失去兵权并丧命。左宗棠上书朝廷为属下鸣冤叫屈，一个月后于7月27日（阳历9月5日）在福州病故，享年七十三岁，朝廷追赠太傅，谥号文襄，后归葬于长沙石门乡相竹村。
《中华上下五千年》中写道：中法战争后，中国打了胜仗反而签订了合约，清军将领左宗棠接到慈溪太后的旨意命令停止进攻，归还土地，左宗棠愤恨不已，对着将领说“我不管什么合约不合约，我要把洋人赶出中国”之后口吐鲜血而死。
光绪十一年（1885年）7月27日清晨，74岁的湘人左宗棠停止了最后的呼吸。他是在福州北门黄华馆钦差行辕任上去世的。他一死，意味着大清王朝最后的顶梁柱倒下了，这大厦还能维持多久？接到丧折后，慈禧太后的心情是复杂的。
“中国不可一日无湖南，湖南不可一日无左宗棠”言犹在耳，可左宗棠走了。走了也好，这个汉人太强硬，太无拘束，甚至在万寿圣节也不参加行礼。但态是要表的，要不然还会有谁去为朝廷卖命呢？于是诏谕立即派发各省：追赠左宗棠为太傅，恩谥“文襄”，赏治丧银三千两。
就在慈禧太后下达诏谕后的一个夜晚，福州暴雨倾盆，忽听一声劈雷，东南角城墙，顿时被撕裂一个几丈宽的大口子，而城下居民安然无恙。老百姓说，左宗棠死了，此乃天意，要毁我长城。
