公元前210年，秦始皇在巡游途中病逝，赵高、胡亥和李斯合谋发动沙丘之变，由此胡亥登上了天子宝座，并矫诏赐死皇长子扶苏，随后打算对名将蒙恬下手。这时，子婴在历史上第一次出场，他力谏秦二世不可，认为这样对内会使群臣互不信任，对外则使战士斗志涣散。
然而，秦二世并没有听从谏言，仍旧赐死了蒙恬。不久，秦二世又在赵高的蛊惑下，对大臣以及始皇帝的皇子、公主展开血腥大屠杀。但令人奇怪的是，子婴竟然能免遭杀戮。后来胡亥被赵高所杀，野心极度膨胀的赵高试图自立为帝，但发现群臣和将领们都不支持他，于是不得不迎立子婴。
不过，赵高也留了一手，他声称六国故地相继起事，秦已失去对整个华夏大地的控制权，故而子婴不该再称“皇帝”，只适合当“王”，称“秦王子婴”。当年九月，赵高让子婴先行斋戒，然后再到宗庙拜见祖先，接受传国玉玺。斋戒了五天之后，子婴对他的两个儿子及心腹韩谈说：“赵高杀害了二世皇帝，他害怕群臣诛杀他，才假模假样来扶立我。
我听说赵高已与楚国订立盟约，屠杀秦宗室以后由他在关中称王。如今让我斋戒后去宗庙，正是想借机杀我。我如果称病不去，他一定亲自前来，他一来我们就杀了他。”赵高多次派人来请子婴去宗庙，子婴都不起行，赵高只得亲自来请。按照预定计划，子婴命韩谈刺杀了赵高，随后在咸阳当众灭了赵高三族。
纵观历史，子婴巧计杀赵高同崇祯灭魏忠贤颇为相似，不仅如此，这两位君主以后的表现也如出一辙：前明后昏，都成了各自王朝的掘墓人。子婴诛杀赵高之际，项羽、刘邦两支大军正从东、南两面逼近秦都咸阳，于是子婴派兵据守峣关，抵御东方起义军。
没料到，刘邦采纳张良的建议，一面派遣郦食其、陆贾游说守关将领，用重利引诱他们投降，使他们放松了防务；一面又命军士悄悄绕过峣关，从背后偷袭秦军。刘邦大军占领峣关后继续北进，在蓝田南一战中取得重大胜利，秦军溃退至蓝田以北。刘邦一边“益张疑兵旗帜”，制造声势，一边重申军纪，受到秦地百姓的欢迎。
