不过，在打下江东后不久，程普又面临了其人生第二个大的打击，那就是孙策的去世。这个消息对于东吴每个将军与大臣来说都是个晴天霹雳，但是对于周郎等人来说，这还只是第一次体会丧主之痛，而对于程普等老臣来说，这却是第二次了。又一次理想的破灭，程普开始怀疑上天是不是总是和他过不去，为什么他曾经舍命保护的新时代的希望就这样又扔下他走了。一个人活着，总是有所寄托和希望的，老天两次将寄托和希望夺走，这对程普是多么的残忍。
200年，孙策被暗杀不治，孙权登位，程普巡视三郡，讨平不服之人。后随孙权征伐江夏，到达豫章，另行率军进攻乐安。平定后，转为代太史慈守备于海昏，后与周瑜同为左右都督，于208年大破曹操于乌林，乘胜进攻南郡，经过多月战争，打败曹仁。拜为裨将军，领江夏太守，治于沙羡，食邑四县。
210年，周瑜逝世，代领南郡太守。孙权与刘备结盟，将南郡分给刘备，程普还领江夏，升为荡寇将军，不久逝世。程普有容貌、计略，善于应对。爱好施与，喜欢与士大夫交往，曾不喜欢周瑜而出言羞辱，不过最后都因周瑜心胸开阔，而受到感动。
关于程普是死，很明确的可以得知他是因病去世的，而在史书中还有记载着一个颇为神异的事情，据说当年程普杀了数百名的叛军，并且将之焚烧，但是当天程普就突然身染重病，找了医生也看不好，直到一百天之后程普就因病去世了，这个故事也为程普的去世增添了一丝神秘色彩。
程普一生都在为孙家做事，他不只是能够上阵杀敌，在谋略上也有着不错的能力，为孙坚提出了不少的计谋。他有勇有谋，既能够站在孙坚身边和袁绍手下的颜良文丑对峙，又能够出谋划策提醒孙坚在得到玉玺之后快点回家，后来在周瑜时期也是东吴的副都督。
他帮助周瑜在赤壁之战里面击败了曹操。后来又大败曹仁于南郡，瓦解了曹仁的攻势，可以说是劳苦功高。而且他基本没有仗着自己的老资格看不起那些年轻的人，待人非常和善，因此在当时很受东吴麾下众将士的敬重，被尊称为程公。
