击破突厥
武德九年（626年）八月初八，李渊退位。初九，李世民即皇帝位，是为唐太宗。此时，突然发生了意外，原来突厥颉利可汗认为李世民刚即帝位，内部矛盾尚未全部解决，统治秩序还未安定，遂与突利可汗合兵二十万，大举入侵唐边，很快进至泾州、武功一带。八月二十四日，突厥军进至高陵县（今属陕西）。
当时唐朝在长安的兵力远不及突厥，各地的援军又来不及赶到，情况十分危急。尉迟恭临危受命，任泾州道行军总管，在泾阳（今属陕西）突厥交战，大破突厥，擒获突厥俟斤（官名）阿史德乌没啜，斩首千余级。八月二十八日，颉利可汗率军进至渭水便桥北岸，唐李世民率高士廉、房玄龄等六骑直驰至渭水河边，大声斥责颉利可汗背弃盟约。
俄而各路唐军陆续赶到，旌旗盔甲遮天蔽日。唐李世民命大军迅速布阵，自己仍单独与颉利可汗对话。颉利可汗见唐军阵容齐整，似早有准备，大为恐惧，遂请求讲和。八月三十日，李世民与颉利在便桥会盟，宰马歃血，并赠其大量金帛，颉利遂率军北撤。尉迟恭的胜利虽没使突厥主力受损，但在士气上打击了突厥，为唐李世民计退突厥起了重要的作用。
九月，尉迟恭被封为吴国公。十月，唐李世民大封功臣，尉迟恭与长孙无忌在玄武门事变中功劳并列第一，各赐绢万匹；为了感谢尉迟恭的救命之功，唐李世民将齐王府的全部财产都赐给了尉迟恭；还拜尉迟恭为右武侯大将军；此外，尉迟恭还食实封一千三百户，与长孙无忌、王君廓、房玄龄、杜如晦相同，仅次于裴寂的一千五百户（《旧唐书·尉迟恭列传》记载封赏功臣的时间为贞观元年，但《旧唐书·太唐本纪》记载则为武德九年十月，这里以后则为准）。
贞观元年（627年）正月，天节将军、燕郡王罗艺反唐，唐李世民诏命尉迟恭与吏部尚书长孙无忌率兵征讨。兵未至，罗艺已为手下所杀，遂回师。
自负其功
由于尉迟恭性情憨直，居功自傲，见到房玄龄、杜如晦、长孙无忌等人，常常当面讥讽他们，议论其长短，有时甚至在宫廷之上厉言争辩，于是和这些人的关系逐渐恶化。此后，尉迟恭离开京城出任地方官。
贞观三年（629年），尉迟恭出任襄州（治今湖北襄樊）都督。
贞观五年（631年），因尉迟恭与长孙无忌、房玄龄、杜如晦是元勋，各封一子为郡公。贞观六年（632年，两《唐书》记载为贞观八年，但据《资治通鉴·卷第一百九十四》记载，尉迟恭在贞观六年时已为同州刺史，故将任同州刺史的时间定为贞观六年），迁同州刺史。
贞观六年（632年）九月二十九日，李世民大摆酒宴，已是同州刺史的尉迟恭也回京赴宴。席间，尉迟恭见到有人的席位在他之上，大怒不已，说道：“你有什么功劳，配坐在我的上席？”
任城王李道宗坐在他的下位，便向他做解释。尉迟恭竟然勃然大怒，殴打李道宗，李道宗猝不及防，一只眼睛几乎被打瞎。李世民非常不高兴，规劝尉迟恭：“我读《汉书》，发现汉高祖的功臣能够保全自己的很少，心里常常责怪高祖。
到了登基以后，一直想保全功臣，让他们子孙平安。但是你做了高官之后不断触犯国法，才明白韩信、彭越遭到杀戮，不是汉高祖的过失。治理国家的重要事情，只有奖赏与处罚。分外的恩惠，不能给得太多，要严格要求自己，别做后悔不及的事。”尉迟恭听完这一席语重心长的话，忙磕头谢罪，从此才约束自己的行为。
官职变迁
贞观十一年（637年），李世民分封功臣官爵，可以世袭刺史。册拜尉迟恭为宣州刺史，改封为鄂国公。
贞观十三年（639年）二月初七，尉迟恭任鄜州（治洛交，今陕西富县）都督。李世民曾对尉迟恭说：“有人说你谋反，这是为什么呢？”尉迟恭愤然道：“臣确实谋反！臣我跟随陛下征伐四方，身经百战，如今身上留下的都是刀锋箭头的痕迹。如今天下已经安定，便开始怀疑我要谋反吗？”因而脱下衣服置之地上，展示身上的疮疤。太李世民见此流下眼泪，说：“你尉迟穿上衣服，朕丝毫不怀疑你，所以才跟你这么说，何必这么恼怒呢？”
李世民还对尉迟恭说：“朕想要将女儿许配给你，怎么样？”尉迟恭叩头辞谢说：“我的妻子虽然微贱，但与我同甘共苦好多年。我虽然才疏学浅，听说过古人富贵了不换，妻子，此并非我的本愿。”李世民只好作罢。
此后尉迟恭又出任夏州都督。
贞观十七年（643年）二月，尉迟恭请求回家养老。二十五日，朝廷任命尉迟恭为开府仪同三司，五天一上朝。
晚年生活
贞观十九年（645年）二月十二日，李世民由洛阳出发，亲征高句丽。十七日，唐李世民下诏令太子监国。此时，已经在家养老的尉迟恭上书进言：“陛下如果亲自到辽东去，皇太子眼下又在定州，洛阳、长安都是国库所在地，虽然有守卫部队，但兵力还很薄弱。
到辽东路途遥远，令人担心发生意外事故。再说征讨1个边远小国，不必麻烦大国御驾亲征，请把这事交给一位优秀将领，自然可以按时摧毁敌人。”这本是个很好的建议，但李世民志在建功立业，没有采纳，反而让尉迟恭以本官行太常卿，为左一马军总管，随唐李世民一起出征高句丽。班师回朝后，尉迟恭仍然回家养老，不问世事。
尉迟敬德晚年迷信仙丹，研磨金属矿石，吞服云母矿石粉，挖池圹建楼台，用白色花纹的丝织物予以装饰，学着演奏清商乐曲自我娱乐，不跟外人交往，达十六年之久。
显庆三年（658年），李治以尉迟恭功大，追赠其父为幽州（治蓟县，今北京城西南）都督。
同年十一月二十五日（即公元658年12月25日），尉迟恭在家中去世，享年七十四岁。李治为此废朝三日，令在京五品以上官员都去参加吊唁。同时册赠尉迟恭为司徒、并州都督，谥曰忠武，赐东园秘器。给班剑、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵（唐李世民陵园，在今陕西礼泉县东北）。
