太平公主参与的第二次政治斗争是李隆基起兵诛杀韦后。太平公主的三哥唐中宗即位后，皇后韦氏想效仿武则天，不断扩充自己的势力。
同时太平公主也从后台走到前台，神龙二年（706）开始开府置官属，并建立自己的势力集团，以至发展到与唐中宗的女儿安乐公主“各树朋党，更相谮毁”（《资治通鉴》卷209）的地步。
由此，太平公主及其四哥相王（即后来的唐睿宗）、相王之子李隆基（即后来的唐玄宗）都成了韦后和安乐公主图谋掌权的最大障碍。景龙四年（710），皇后韦氏与女儿安乐公主合谋毒死了唐中宗。
公元713年，太平公主与李隆基发生尖锐的冲突，太平公主伙同朝中官员欲废掉唐玄宗。此外，还与宫女元氏合谋，准备在进献给李隆基服用的天麻粉中投毒。
李隆基一党在得知太平公主的阴谋之后，也决定开始铲除太平公主的势力。与郭元振、王毛仲、高力士等人先发制人，诱杀了左、右羽林将军和宰相。太平公主逃入山寺，直到事发三天以后才出来，最后被李隆基下诏赐死在她自己的家中。
