后采用诸葛亮联孙拒曹的主张，于208年，孙刘联军取得赤壁大战的胜利，占荆州夺益州和汉中，终成一方霸主，于221年称帝(蜀汉阳烈布)，都成都，国号汉，年号章武。赤壁之战后，荆州是蜀吴两国争夺的焦点。
219年，江陵一战孙吴取得荆州并杀死关羽。刘备一怒之下，倾全力出兵攻吴。他轻敌冒进，222年吴蜀彝陵之战中刘备为吴将陆逊打败，损兵折将，元气大伤。刘备因伐吴失败，加上战阵疲劳，于223年6月10日(蜀汉章武三年四月二十四日)病逝白帝城(今四川奉节县东北)，享年六十三，谥号昭烈帝。60多岁患病而死，也是一种运气。
曾有多人多次想杀他都让它安全躲避。早年他遇曹操，曹操就想杀他。曹操叫来一位谋士征求意见，谋士说杀了吧，以绝后患;曹操又叫来一位谋士征求意见，谋士说不能杀，乱杀则无人跟随;曹操又叫来一位谋士征求意见，谋士说先用后杀，现在为时过早。曹操笑了：不杀不杀。
《三国志》里说章武“夏六月，黄气见自秭归十馀里中，广数十丈。后十馀日，陆议大破先主军於猇亭，将军冯习、张南等皆没。先主自猇亭还秭归，收合离散兵，遂弃船舫，由步道还鱼复，改鱼复县曰永安。吴遣将军李异、刘阿等踵蹑先主军，屯驻南山。秋八月，收兵还巫。司徒许靖卒。
冬十月，诏丞相亮营南北郊於成都。孙权闻先主住白帝，甚惧，遣使请和。先主许之，遣太中大夫宗玮报命。冬十二月，汉嘉太守黄元闻先主疾不豫，举兵拒守。”三年“夏四月癸巳，先主殂于永安宫，时年六十三。”
登录秀目号，与万千网友互动