2005年，与高明、史兰芽主演电视剧《中国脊梁》。同年与海青、赵毅主演家庭情感剧《不能失去你》 。在《中国式结婚》中客串李骏。在朱媛媛、李幼斌主演解放战争剧《红色追击令》中饰演罗江。
2006年，在于震、王丽坤、淳于珊珊主演的《五号特工组》中饰演汪伪特务机构“76号”头目齐冠雄。同年在姜武主演青春偶像剧《开盘》中饰演商界精英。
2007年，主演编剧庞一川关中系列剧封笔之作《关中男人》，在剧中饰演极具传奇色彩的关中男人王长。
2008年，与范伟、居文沛主演当代都市喜剧电影《即日启程》。与郭晓冬、潘雨辰主演都市情感剧《亲爱的敌人》。与闫妮、张译主演家庭伦理剧《三七撞上二十一》。在高虎、黄俊鹏、吕一主演首部盗墓题材片《国家宝藏之觐天宝匣》，在剧中扮演足智多谋大侦探萧剑南。
2009年，与吴越、常玉红主演文艺影片《老丁的春天》。在国内首部反映刑释人员回归社会的现实题材电视剧《永不回头》中客串张辉。在陈小艺、许亚军、胡可主演的《复婚》中饰演有些感情纠结的医生薛四平。
2010年，凭借与秦海璐主演的电影《钢的琴》获得第23届东京国际电影节最佳男主角奖，是近10年唯一华语影帝。并凭此片提名第48届台湾电影金马奖最佳男演员和第28届金鸡奖最佳男演员。
2011年5月30日，担纲俄罗斯电影展的推广大使。2011年10月27日晚，第七届中美电影节在洛杉矶盛大开幕，王千源凭借《钢的琴》获得“金天使”最佳男演员奖。获得第14届上海国际电影节之第08届电影频道传媒大奖最佳男主角。同年与姜华、杨雨婷主演抗日剧《地道战》饰演高传宝。与郭晓冬、郭晓峰主演悬疑谍战剧《我是真的》饰演假桑义州。在陶虹主演的《买房夫妻》中饰演西装男兰贵成。
