于毅热衷于挑战诠释各类不同性格的角色，并通过自己的创作而使角色更加丰满立体。他先后出演了《开天辟地》中风流倜傥的汪精卫。
《王的女人》中悲哀而无奈的秦二世胡亥，《生死钟声》中阴险狡诈的军统特务头子瞿言白，《心术》中满腹才华却被现实挫折的谷超华。
《笑红颜》中的混世魔王大少爷苏明利，《打狗棍》中的“伪娘”二丫头，《见鬼之灵魂摆渡人》中的阴间公务员赵吏。
在《勇敢的心》中，于毅饰演的赵舒城看点十足，人物从最初的善良逐渐转变成为邪恶反派，非常考验演员的演技实力。
于毅的戏份常常慷慨激昂，他表示在这部戏中的演出中，会非常投入去体会赵舒城这一"反派"角色，甚至有时候“眼神恶毒”。
采访时，于毅笑言： “这次演《勇敢的心》赵舒城，演着演着导演说你怎么变了……演他没变坏之前，我是一个非常阳光的人，每天到现场玩的都非常开心。虽然现在也开心啊，但是在某些状态的时候，很多人他们可能一回身会看到我非常恶毒的眼神。”
