2000年,大学四年级的陈坤主演了赵宝刚执导的电视剧《像雾像雨又像风》。2002年,主演法国导演戴思杰执导的电影《巴尔扎克和小裁缝》,该片提名第61届金球奖最佳外语片,入围第55届戛纳电影节“一种注视”单元,与周迅和导演戴思杰应邀出席戛纳电影节开幕式。
2003年,主演改编自张恨水同名小说的电视剧《金粉世家》,夺得中央电视台年度收视冠军,陈坤出演令人又爱又恨却欲罢不能的男主角金燕西,这一角色也是陈坤初期的代表角色。
2004年,发行第一张个人专辑《渗透》。2005年,主演台湾导演严浩的作品《鸳鸯蝴蝶》,饰演男主角阿秦,凭借该片获得第42届台湾金马奖最佳男主角提名。
2006年,主演陈逸飞导演的电影《理发师》,饰演男主角陆平,以寡言而细腻的表演,刻画出一个在大时代波澜中颠沛流离的小人物的悲欢命运,获得上海影评人奖最佳男主角奖。
同年,发行第二张个人专辑《再一次实现》,获得MTV、华语榜中榜、音乐之声中国TOP排行榜等多项音乐奖项的内地年度最受欢迎男歌手奖;演唱世界杯官方主题曲《生命的骄傲》。
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