2014年出演青春爱情剧《爱情回来了》和都市励志爱情喜剧电影《我是奋青》。2015年因在电视剧《神雕侠侣》中饰演郭芙而获得关注。2015年8月携手郑爽、杨洋联袂主演电视剧《微微一笑很倾城》。2015年9月2日,毛晓彤和陈翔在微博上公开恋情。
2009年毛晓彤出演《女神捕》,饰演柳儿一角,这是毛晓彤第一部电视剧,从此开始演艺之路。
2011年毛晓彤参演的家庭亲情剧《傻春》在河南卫视、中央电视台等播出,毛晓彤饰演为人仗义的少年赵素不,收获了许多观众的喜爱。
2012年3月26日,由孙俪、陈建斌、蔡少芬等主演的《甄嬛传》在安徽卫视和上海东方卫视播出第一天收视率就排到了前三名,4月7日,在安徽卫视以1.281%的收视率夺得收视第一名,4月26日大结局在安徽卫视收视率达到2.316%,在剧中毛晓彤饰演惹人怜的清新采苹瑛贵人;
6月24日由毛晓彤、钟汉良、张定涵、陈楚河等主演的古装武侠电视剧《天涯明月刀》在湖南卫视播出,获得全国收视冠军,毛晓彤饰演南宫翎一角,并凭借该角色入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖 ;10月份开拍民国电视剧《刀客家族的女人》,饰演明月一角。
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