胡歌在剧中饰演的梅长苏经历了剥皮削骨之痛从地狱归来，而胡歌也曾于2006年事业巅峰期遭遇一场极为严重的车祸、造成重伤、事业停滞一年。出演梅长苏，胡歌直言本人经历和角色有很大的相似，都有涅槃重生的经历。不过面对自己曾经遭受的痛苦，乐观的胡歌早已释然。胡歌坦言，演梅长苏这个角色其实有点“憋”，怎样在虚弱的外表下把人物内心的力量表现出来，是对演技的一大挑战。
《琅琊榜》首次新闻发布会当天，刘涛抱病坚持拍戏，表示两年未拍古装十分想念，此次霓凰郡主的角色令自己十分过瘾，很喜欢这种女性角色，因为之前的很多角色除了《还珠格格三》中的慕沙公主之外都是比较温婉的角色，这次的霓凰则更男儿心一些。
王凯饰演一位常年带兵在外的皇子，为了更好的诠释和接近角色，王凯在开机前进行了体能训练为增加体重，他在戏中动情的演绎，靖王这一人物真正血肉丰满了起来。
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