身体本来孱弱的她，现又突遭失子之痛，竟然一病不起。为安慰董鄂妃，福临随后追封皇四子为和硕荣亲王，大修园寝，亲撰墓志》，抒发对皇四子的宠爱和痛惜之情。然而，此时的董鄂妃以病入膏肓，回天乏术。顺治十七年（1660年）八月，一代佳人董鄂妃香消玉殒，年仅22岁。
董鄂妃的离世几乎让顺治帝崩溃啦！他悲痛欲绝，三天后即追封她为皇后。悲痛到极点的皇帝命上至亲王，下至四品官，公主、命妇齐集举哀，并打算让服侍董鄂妃的太监、宫女殉葬，幸而被孝庄皇太后出面阻止才罢手。转移董鄂妃梓宫（即棺材）的都由满洲八旗二三品官员抬扛。
顺治帝还下令全国服丧，官员一个月，百姓三天。董鄂妃去世，福临为其辍朝四个月，按照礼制，皇后去世辍朝时间也仅仅是五天，这样的辍朝时间在整个清朝历史上都是无法被超越的。清制中平时皇帝批奏章用朱笔，遇有国丧改用蓝笔，过27天后，再用朱笔；而董鄂妃之丧，福临用蓝笔批奏章，从八月到十二月，竟长达4个月之久。
福临还命大学士撰拟祭文，并亲手撰写《孝献皇后行状》，高度赞美董鄂妃的品德言行，充分彰显董鄂妃的贤德美言。上述种种不难看出：董鄂妃的葬礼已经远远超出一般的定制。
爱妃之死，给年轻的顺治帝带来了巨大打击，精神和健康受到重大影响。四个多月后，即顺治十八年（1661年）初，当时正值元旦，无论宫中与民间都张灯结彩准备欢度新年，就在这时皇帝病重的消息从宫中传出，朝廷传谕全国“毋抄豆、毋点灯、毋泼水”，并颁布大赦令，可是并无收效。
在钦定皇三子即位、口述遗诏后，顺治皇帝于正月初七日半夜崩于养心殿，时年二十四岁。顺治皇帝驾崩后，尸体被火化，于康熙二年与孝康章皇后佟佳氏（康熙帝生母）、孝献皇后董鄂氏合葬入清东陵中的孝陵。民间也有说法：向来信佛的顺治帝并没有死，而是隐姓埋名到五台山出家削发为僧了，但无清宫史料记载表明有这样一回事。
