就在王保保壮大的同时，朱元璋也已经削平陈友谅等势力，局势形成了南北对峙。此时，王保保占据中原腹地，也得到了元政府的大力支持，而且他也才华横溢，如果不是发生“意外事件”，统一天下的人或许就不是朱元璋。人们常说细节决定成败，王保保实际上就是让细节打败的。
一个小小的细节毁掉了王保保的大好局面。为对抗朱元璋，王保保邀请了北方的李思齐等三家关中的势力会师河南，共同进攻朱元璋等势力。这本是件好事，谁知，王保保写的檄文却引来李思齐的不满，原来称呼有问题。
李思齐认为，他和王保保的舅舅是同辈，王保保你一个后生小辈，在我面前比划什么呢？命令手下人不得出武关。这样王保保、李思齐两人反目成仇，相互之间开始攻杀。元政府也趁机挑拨离间，王保保实力严重受损。
后来王保保占据太原等地，而此时，明军平定了南方大部地方后，占据了山东，收复大梁，逼近元大都。此时，攻杀的各方才恍然大悟，元顺帝再次安抚王保保，无奈为时已晚。一个月后，明军就攻占了元大都。
这时，占据太原的王保保准备偷袭大都，谁知却被徐达、常遇春等反偷袭太原，王保保大败，只带着18名护卫逃往甘肃（指今河西走廊地区）。这十八骑想必就是《倚天屠龙记》中王保保护卫十八骑的来历吧。
此时，明军已经占据了中原。洪武二年，徐达、常遇春等率军西进，攻取陕西。明军兵分两路，攻入甘肃，李思齐在临洮投降，徐达从临洮遣顾实、戴德攻占兰州。
王保保不仅谋略过人，而且极具号召力，经过一段时间的休养生息，实力得到了恢复，他的部众再次达到十余万。就在这时，明军发生了重大变故，一代名将常遇春在南京去世，明军主帅徐达赶回南京参加常遇春的葬礼。
洪武二年底，王保保趁机发动反攻，进攻的重点是兰州。为攻占兰州城，王保保也精心谋划了一番，他指挥部队试图突袭，但驻守兰州的明军也是久经沙场的精锐，不仅看穿了王保保的把戏，而且打了一个漂亮的反击战。乘着王保保立足未稳，张温在夜色的掩护下，杀出兰州城，扼杀了王保保的进攻势头。
