同年，汉丞相曹操南下，大败豫州牧刘备，占领荆州后，并给孙权写信，直意要取下东吴。东吴内部分为主战和主和两派，主战以鲁肃、周瑜为首，主和以张昭为首。张昭在当时是很有说服力的，但孙权却有意与曹操一战。
此时，鲁肃从江夏带来刘备的军师诸葛亮，表明刘备联吴抗曹的决心。周瑜及时返回，说明曹操的种种弊端，战有望获胜。孙权果断决定，以周瑜、程普为左右都督，与曹操决战。周瑜用黄盖谋，以三万人于赤壁大破曹操。这便是历史上有名的赤壁之战。
赤壁后，孙权与曹操多次在合肥、濡须一代对峙，各有胜负。其间孙权联合刘备，将妹妹嫁入荆州。又从鲁肃之计，将荆州暂与刘备。215五月，征皖城，虏获庐江太守朱光。
同年刘备取蜀成功，孙权讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，大战一触即发。
然曹操于此时拔汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和，归还长沙、江夏、桂阳以东土地。称帝后孙权曾大规模派人航海，加强对夷州（今台湾）的联系。又设置农官，实行屯田；并在山越地区设立郡县，促进了江南土地的开发。
晚年的孙权日益骄奢，宠信吕壹，赋役繁重、刑罚残酷。立嗣之争，孙权也犯下极大错误，多数名臣死于非命。自孙登夭折后，孙权先是废了孙和，又赐死孙霸，最后立幼子孙亮，这为日后的吴宫政变埋下了祸根。
252年，孙权病逝，终年71岁。谥号大皇帝，史称东吴大帝。庙号太祖，在位24年（注意：若从孙权称吴王在位算起，则在位为32年）。孙权自统领江东到逝世为止，前后共52年，长达半个世纪左右，是三国时代在位最久、最长寿的帝王。
而他一直为人诟病的就是杀关羽。关羽最看不起的人是孙权，到头来却恰恰死在孙权刀下。孙权不怕关羽，孙权的部下吕蒙更不怕关羽，他们只是敬重他，却不觉得他有什么了不起……
义薄云天、勇冠三军的关羽当然算得上是盖世英雄，但在人才济济的三国时代，其他人也未必就是狗熊。尤其三国领军人物曹操、刘备、孙权，可谓人杰中的人杰，但关羽敬刘备，礼曹操，却独看不起孙权。这导致了后来他落在孙权手上死亡的命运。
