诸葛瑾、骆统、周胤诸部配合陆逊的主力在猇亭向蜀军发起攻击。守御夷道的孙桓部也主动出击、投入战斗。吴军进展顺利，很快就攻破蜀军营寨四十余座，并且用水军截断了蜀军长江两岸的联系。蜀军将领张南、冯习及土著部族首领沙摩柯等阵亡，杜路、刘宁等卸甲投降。刘备见全线崩溃，逃往夷陵西北马鞍山，命蜀军环山据险自卫。
陆逊集中兵力，四面围攻，又歼灭蜀军近万之众。至此，蜀军溃不成军，大部死伤和逃散，车、船和其他军用物资丧失殆尽。刘备乘夜突围逃遁，行至石门山（今湖北巴东东北），被吴将孙桓部追逼，几乎被擒，后卫将军傅彤等被杀。后依赖驿站人员焚烧溃兵所弃的装备堵塞山道，才得以摆脱追兵，逃入永安城中（又叫白帝城，今四川奉节东）。
这时，蜀军镇北将军黄权所部正在江北防御魏军。刘备败退后，黄权的归路为吴军所截断，不得已于八月率众向曹魏投降。同月，马良由南方往西北撤退时被步骘截击而死。此战，刘备军几乎全军覆没，阵亡数万人，《傅子》更是记载吴军消灭蜀汉军八万余，刘备仅以身免。
刘备逃到白帝城后，吴将潘璋、徐盛等人都主张乘胜追击，扩大战果。但此时刘备收拢散兵以及赵云的后军来援，永安驻军接近两万，陆逊已经失去攻克永安的机会。再加上他顾忌曹魏方面乘机浑水摸鱼、袭击后方，遂停止追击，主动撤兵。九月，曹魏果然攻吴，但因陆逊早有准备，魏军终于无功而返。次年四月，刘备恼羞于夷陵惨败，一病不起，亡故于白帝城。
陆逊在进行大规模反攻的前夕，先派遣小部队进行了一次试探性的进攻。这次进攻虽未能奏效，但却使陆逊从中寻找到了破敌之法—---火攻蜀军连营的作战方法。因为当时江南正是炎夏季节，气候闷热，而蜀军的营寨都是由木栅所筑成，其周围又全是树林、茅草，一旦起火，就会烧成一片。
