2000年，出演赵宝刚的年代大型电视剧《像雾像雨又像风 》，并获得最受台湾观众欢迎的“深情男士”。
2001年，首次主演古装电视剧《少年包青天2 》，同年主演青春偶像剧《海洋馆的约会 》。
2002年，主演由著名导演唐季礼执导的首部足球题材电视剧《壮志雄心 》并演唱同名主题曲，同年参演反腐题材电视剧《浮华背后 》，同年2月首次主演电影《一见钟情 》。
2003年，与林心如主演时装爱情青春偶像剧《男才女貌》，此剧在CCTV8套首播时收视成绩在央视电视剧节目中排名第一。同年6月，发布第一张音乐专辑《非同寻常》。
2004年，与章子怡合作出演电影《茉莉花开 》，出演电视剧《向左走向右走 》。
2005年，与赵薇合作出演爱情文艺电影《情人结 》，并获得第8届上海国际电影节最佳男演员和第8届中国长春电影节最佳男演员提名。同年参演徐克执导武侠电影《七剑 》。同年3月7日陆毅在北京正式推出他的第二张专辑《毅犹未尽》，获得多项音乐奖项。
2007年后，主演了王文杰执导的古装历史题材电视剧《大槐树 》《苏东坡 》，随后又和赵宝刚合作了谍战剧《夜幕下的哈尔滨 》并获得第3届BQ红人榜年度最受欢迎男演员。
2008年出演电视剧《我的青春谁做主 》。
2009年，出演大型古装电视剧《三国》成功饰演诸葛亮获得海内外好评，成功转型，之后片约不断并接连参演《美丽密令 》《唐山大地震 》《线人》《跟我的前妻谈恋爱》等不同类型电影。
2010年主演电视剧《天堂秀 》，2011年主演谍战题材电视剧《掩护》。
2012年主演电影《甲午大海战 》和电影《新母亲再爱我一次 》，并主演电视剧《假如生活欺骗了你 》，获得BQ红人榜年度突破演员。
2013年主演电视剧《宫锁连城 》、《大汉情缘之云中歌 》以及电影《英雄之战》。
2014年3月21日其主演的电影《英雄之战 》上映。
2014年陆毅携女儿贝儿参与湖南卫视大热节目《父亲去哪儿2》。
2015年主演电视剧《秦时明月》。
2016年初其主演的检查题材反腐电视剧《人民的名义》。
