2010年,刘美含随i Me发行了首张团体EP《哎咿呀》;同年,刘美含还获得了韩国MAMA Mnet亚洲音乐大奖最佳新人奖。
2011年,刘美含与张钧甯、李浚赫、朱梓骁共同出演了浪漫爱情剧《童话二分之一》,剧中刘美含饰演了古灵精怪却又内心细腻的富家大小姐京麒;同年,刘美含还与黄百鸣、吴尊、古天乐合作出演了个人的首部大银幕作品《开心魔法》。
2012年,刘美含又与戚薇、李承炫、路晨共同出演了根据日本漫画改编的都市言情剧《世界上的另一个我》,刘美含在剧中饰演了清纯可爱的林小昭;同年,因i Me团体的解散,刘美含也将个人的事业重心全面转向影视领域。
2013年,刘美含与王思思、艾晓琪合作主演的都市青春剧《青春万万岁》;同年,刘美含还与黄渤、徐峥、周冬雨共同出演了公路喜剧片《心花怒放》,而此片的票房成绩也最终突破了十亿。
2014年,刘美含与马伊琍、朱亚文、张兆辉合作主演了职场励志剧《北上广不相信眼泪》,并在剧中饰演了为爱痴狂的白领丽人梁伊。
2015年,刘美含参加了河北卫视的音乐代际沟通类节目《中华好民歌》,并在节目中演唱了难度颇高的墨西哥民歌《黄昏放牛》。
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