同时，汉景帝也开始对周亚夫不满。当大将军时，周亚夫是敢提意见、凛然不可侵犯的，当了丞相后，他还是这样。如此一来，汉景帝就会觉得不爽了：你动不动就批评我，而你自己却是凛然不可侵犯，凭什么啊？我才是皇帝好不好？于是，汉景帝就想敲打一下周亚夫，给他提个醒。
就这样，周亚夫得罪了贵戚皇室，还有朝廷本人。还好，周亚夫还是个有先见之明的人，于是选择辞职。不久告老回家。不过皇帝要杀你还需要找理由吗？这时候汉景帝请周亚夫吃饭，只是席间并无他人，只有一君一臣，周亚夫就感到有些慌惑，等他到了席前，发现自己面前只有一只酒杯，并无筷子，菜肴又只是一整块大肉，根本没法进食。
转头看见了主席官，便对他说：“请拿双筷子来。”主席官早受了景帝嘱咐，装聋作哑，站着不动，周亚夫觉得景帝在戏弄他，忍不住就想发火，正要再说，景帝忽然插口道：“这还未满君意吗？”周亚夫一听，又愧又恨，只好起座下跪谢罪。景帝才说了一个“起”字，周亚夫就起身而去，再也没有说话。不久，周亚夫就被双规。
他在政治上却显得捉襟见肘，虽然他官拜丞相，但由于他性情耿直，说话不会绕弯子，不讲政治智慧，许多时候都让景帝和大臣很没面子，汉景帝的许多建议被他否决，加上梁王与他有仇，老是在太后面前说周亚夫的坏话，这一切致使他和汉景帝之间的矛盾越来越深。
汉景帝看到周亚夫这么不识趣，就彻底把他拉入了黑名单。之后，寻了一个莫须有的罪名，把周亚夫关进了大牢。周亚夫不堪其辱，绝食。结果，活活饿死了。那么周亚夫为何被逼的自杀，来揭秘吧认为原因主要是三点：其一，得罪了窦太后母子。周亚夫用兵，本是为大汉朝江山永固，不想暂时触动了刘武的利益，这家伙反复造谣，让窦太后对周亚夫很反感。并且功臣之后，手握重权，让窦太后不得不防。
其二，得罪了汉景帝。汉景帝是个刻薄心狠的人，当年曾狠心杀了晁错，对于周亚夫自然不算得了什么。何况周亚夫做事不懂得顺着皇帝的心思做事。一个奉劝皇帝不要废长立幼，就让皇帝下不了台，还有一个窦太后册封王皇后的兄弟做侯爵，周亚夫居然不懂得见机而动，以至于得罪了当时最重要的掌权者。其三，汉景帝的身体不太好，周亚夫是个很有本事的人，尤其是擅长军事，汉景帝不希望今后周亚夫对自己的儿子有所威胁，因此才对周亚夫暗露杀机。
