关于徐渭杀妻的原因，起初他自己不愿明白讲述此事，以致后人多迷惑不解，甚至引出了许多猜想和传说。长期以来，研究者对于徐渭杀妻的原因也是众说纷纭。比较普遍的一种说法是，徐渭素患癫狂症，时而会产生幻觉，他在癫狂症复发时，恍惚间看到妻子与他人淫乱，故持刀行凶，待到清醒之时已是血光一片，悔之晚矣。
也有人说，是因为他生怕自己受“胡宗宪案”的牵连，佯狂变成真狂，在一次与妻子吵架时误杀她的。在学界，大部分人倾向于徐渭杀妻的行为和他几次自杀一样，都是在精神混乱状态时的病态表现。其实，徐渭杀妻有其复杂的个人因素和社会背景。最为重要的是，与胡宗宪案有着密切的关联，这使徐渭隐衷难言。一直到1569年，胡宗宪案彻底平反以后，徐渭才吐露出“变起闺阁”，于盛怒之下杀死继室的真正原因。
当然，坎坷不平的身世是造就徐渭抑郁、多疑、易怒等悲剧性格的基本因素，也是杀妻的个人动因之一。徐渭父亲徐鏓是举人出身，曾经在贵州教书多年后担任县官，后任四川夔州府同知，属于典型的小官僚。任期中原配夫人病故，续娶当地一名寡居的苗族女子为妻（后来才知苗氏没有生育能力）。
徐鏓年过花甲风流无度，竟与苗氏的婢女私通，婢女身怀六甲后为了遮人耳目，才纳为妾。不幸的是，徐渭出生不到一百天，徐锪抛下这孤儿寡母撒手人寰。由于因其生母在家庭中的地位卑微，所以对徐渭的抚育教导大部分操持在其嫡母苗夫人手中。在他10岁那年，苗夫人把徐渭生母逐出家门（直到他29岁那年才接回家）。
14岁那年，嫡母苗夫人病故，徐渭便随长兄徐淮生活，直到21岁入赘潘家。这样，父亲、生母、嫡母频遭不幸，以及接下来3次婚姻的挫折、8次乡试的失败、9次自杀的折磨，使徐渭逐渐形成了抑郁、执拗和偏激的性格特征。再加上，别人对他的歧视使他更加孤傲、怪异，并变得越发敏感。
