在军旅之时，吕蒙在孙权的劝说下发愤读书，深为孙权、鲁肃所依赖。后进占荆南三郡，计擒郝普，于合淝战奋勇抵抗魏军追袭，以功除左护军、虎威将军。又后上代鲁肃守陆口，设计袭取荆州，击败蜀汉名将关羽，拜南郡太守，封孱陵侯，受勋殊隆。然而旋即得病，不治而薨，享年四十二岁。
吕蒙少年时依附姊夫邓当，随孙策为将。以胆气称，累封别部司马。孙权统事后，渐受重用，从破黄祖作先登，封横野中郎将。从围曹仁于南郡，破朱光于皖城，累功拜庐江太守。
后进占荆南三郡，计擒郝普，在逍遥津之战中奋勇抵抗张辽军追袭，并于濡须数御魏军，以功除左护军、虎威将军。鲁肃去世后，代守陆口，设计袭取荆州，击败蜀汉名将关羽，使东吴国土面积大增，拜南郡太守，封孱陵侯，受勋殊隆。
然而“蒙疾发”（后世人或猜测建安二十四年发生瘟疫，因史载吕蒙、孙皎、蒋钦死于同年，或猜测是吕蒙年轻时在战场上吃苦受累导致积劳成疾），不治而亡。
据陈寿《三国志·吕蒙传》记载：以蒙为南郡太守，封孱陵侯， 赐钱一亿，黄金五百斤。蒙固辞金钱，权不许。封爵未下，会蒙疾发， 权时在公安，迎置内殿，所以治护者万方，募封内有能愈蒙疾者，赐千金。时有针加，权为之惨慽，欲数见其颜色，又恐劳动，常穿壁瞻之，见小能下食则喜，顾左右言笑，不然则咄唶，夜不能寐。
病中瘳，为下赦令，群臣毕贺。后更增笃，权自临视，命道士于星辰下为之请命。年四十二，遂卒于内殿。从陈寿的记载来看，吕蒙是病死的，也有理论依据，吕蒙16岁时便随姐夫邓当上战场杀敌，可谓少年英雄。此后，跟着周瑜身经百战，屡立战功。
在赤壁之战后，吕蒙已成为周瑜手下首屈一指的大将和未来的接班人（当时周瑜病故时，众人都以为继承人是吕蒙并提前祝贺。当周瑜指定鲁肃时，众将错愕，吕蒙也非常失望。但他迟疑了一会便跪拜鲁肃，其他众将也才跟着跪拜）。
当然有人猜测吕蒙斩了关羽之后回东吴，是在庆功宴上死的。于是就有人提出孙权可能是嫌吕蒙杀了关羽招来刘备的凶猛报复，怕他成为第二个不听话的周瑜，同时荆州已经拿下，所以在庆功宴上吩咐人偷偷把吕蒙的酒换了给毒死的。
