他极力称扬袭肃有胆识，有才能，并说袭肃向慕教化远道前来投诚，只该增加他的兵力，而不该褫夺他的兵权。孙权觉得吕蒙说得有理，便依照他的意思，归还了袭肃的部队。不久，周瑜欲夺取江陵，先派甘宁袭取上游的夷陵城（今湖北宜昌），对江陵形成侧背威胁。
曹仁便分兵围攻甘宁，欲夺回夷陵，甘宁被围攻，唯有向周瑜求援。诸将担心目前军中兵少，如救援夷陵，则造成江陵空虚。吕蒙向周瑜举荐以凌统暂摄主军，自己陪同周瑜往救甘宁。接着又献策，劝周瑜派三百人用木柴把本来险峻的山路截断，当敌人逃跑时，遇障难行只能弃马逃命，我方就可获得他们的马匹。
周瑜采纳了他的建议，亲率主力驰援夷陵，大破曹军于夷陵城下，所杀过半。曹军乘夜逃走，途经木柴堵塞的险路，无奈之下骑马者皆弃马步行。周瑜、吕蒙驱兵追赶截击，获得战马300匹，军威大振。随即回师渡江，进军北岸，构筑营垒，向江陵发起进攻。
此时，孙权为策应周瑜攻势，派兵包围合肥（今安徽合肥）。曹仁由于孤军无援，在近一年的交战中屡战失利，损失严重，遂被迫放弃江陵城，退往荆州（今湖北襄樊）。周瑜占领江陵，被孙权任命为南郡太守，控制了长江中游地带。吕蒙因功被任命为偏将军，兼任寻阳令。
后来曹操派庐江人谢奇任蔪春典农，驻扎在皖城的田乡，屡次侵扰边境。吕蒙派人诱使投降，谢奇不从，吕蒙就寻其破绽发动袭击，谢奇退缩，部下扶老携幼，纷纷投降。213年，曹操亲率10万大军进攻孙权，进至濡须口（今安徽无为东南），攻破孙权军江西营寨，俘虏都督公孙阳。
吕蒙随孙权统领7万部众抗御曹操，期间吕蒙多次献奇计，均有效验，还劝孙权在夹水口建立船坞。此役中，吕蒙致力于防范敌兵，精到细密。后来曹操遥望孙权的军队，见其阵容威严，布防严密，于是不敢轻易冒进。适值长江春汛将至，孙权写信劝曹操尽速撤兵，曹操也审时度势，主动撤军而回。
